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臨床消融腫瘤中不可逆電穿孔的技術發展

來源:原創論文網 添加時間:2018-12-26

摘要

  近年來,隨著各種消融技術的發展,腫瘤的治療已經從傳統的外科手術過渡到微創治療,特別是近些年來出現的不可逆電穿孔技術,具有創傷小、恢復快、住院周期短等特點,尤其避免了熱消融易遇到的“熱沉效應”,使得包繞大血管等重要組織的腫瘤不再是消融禁區,非熱消融腫瘤技術———不可逆電穿孔( irre-versible electroporation,IRE) 已經成功在動物實驗中驗證了其有效性和安全性。在一系列研究工作后,美國AngioDynamic 公司推出了首臺不可逆電穿孔治療儀( 又稱納米刀) ,2009 年進入臨床,2011 年 10 月美國FDA 批準 IRE 用于臨床后,已成功應用于肝、胰腺、前列腺、腎等部位的實體腫瘤治療,而中國國家食品藥品監督管理總局( CFDA) 也于 2015 年 6 月批準 IRE 用于肝和胰腺腫瘤的消融,越來越多的研究顯示了 IRE在腫瘤治療中的療效[1-4]。本文通過介紹 IRE 裝置及其主要工作原理,然后從動物實驗、臨床前期研究對其其安全性和有效性的分析,將 IRE 與當前消融技術進行了比較,總結其自身技術的局限性以及存在的問題,以期為不可逆電穿孔改進的方向以及未來的發展趨勢提供相關參考。

臨床消融腫瘤中不可逆電穿孔的技術發展

  1、IRE 裝置及應用

  IRE 又稱為納米刀,是一種新的腫瘤消融技術,該技術是通過利用超短的高壓直流電( 1 500 ~3 000 V)產生微秒級的電脈沖,作用在細胞膜磷脂雙分子層上,導致細胞膜形成多個納米級的不可逆孔道,破壞細胞內外平衡,從而促使細胞凋亡。該技術的優勢就是可以對毗鄰重要組織,如神經、血管、膽管等有保留作用,當前臨床上使用的 IRE 裝置是美國 AngioDynamics 公司生產的。裝置主要由高能直流發生器、腳踏開關、心電同步儀、電極針組成[5]。電壓為50 ~1 000 V 時對細胞膜產生可逆性電穿孔,通常于 180 min 后閉合。高能直流發生器可產生 1 500 ~3 000 V 的直流( 25 ~40 A)高壓電脈沖,使消融組織內細胞的細胞膜上產生多個納米級微孔,不可逆轉地破壞細胞內外平衡,誘導細胞凋亡并最終死亡,同時激活機體免疫反應,發揮控制腫瘤的作用[6-8]。心電同步監護儀主要用于消融術中對患者生命體征的實時監測。電極針有單極和雙極,針的規格長度有 15 cm 和 25 cm。消融時至少需要多根探針( 1 根主針及 1 根以上副針) 進行工作,最多可連接 6 根探針。IRE 消融方法主要有腔鏡下消融、外科手術直視下消融和圖像引導下消融。圖像引導下消融可以有 CT、超聲、MRI 引導,也可以同時聯合兩種以上設備進行。IRE 消融需要根據腫瘤的部位、大小、體積和軟組織的導電性選擇參數,消融范圍應包括整個腫瘤及其邊緣 1 cm,消融面積的主要影響因素有電極暴露長度、電極間的距離和電場強度,當脈沖長度越長,造成細胞膜不可逆電穿孔的機會就越大,同時會產生部分熱效應,消融區就會出現局部熱損傷[6]。因此,消融前制定好術前計劃至關重要,利用軟件對消融靶區勾畫并三維重建,選擇布針方式、脈沖長度、個數、電壓等參數,從而使得消融區與靶體積最佳匹配,將消融并發癥降到最低[6]。

  2、動物實驗

  IRE 作為一種新興腫瘤消融方法,已在各種動物模型研究中證實了安全性和有效性,前期實驗在豬、兔、鼠等動物的肝、胰腺、前列腺、腎以及四肢等部位進行了消融實驗,收集了大量數據,證明了不可逆電穿孔的安全性和有效性[9-12]。

  IRE 消融小型豬肝,電極針放置在門靜脈、肝動脈、膽囊附近時,動物均存活,消融區的血管、膽管以及鄰近組織均被保留,術中術后未發生心律失常、出血、膽汁漏等并發癥,術后短時間內肝功能會出現短暫損害和炎癥表現,隨后逐漸恢復正常[13-15]。IRE 消融肝的優點在于: 具有組織選擇性,保留重要組織,毗鄰膽管、血管等附近的肝腫瘤可以被精確消融而不損傷血管和膽管,甚至消融區內有血管,也不會導致血管畸形或破裂,也無“熱沉效應”,消融徹底。血管 IRE 消融大血管附近組織時[16],不會出現血栓、動脈瘤、動脈破裂等嚴重并發癥,血管形態無明顯改變,雖會導致血管平滑肌細胞數目短時間內變少,管徑變薄,但血管彈力纖維仍舊存在,可保持血管腔的基本形態不變,因此,不會影響血管所供應的組織和器官功能。但部分實驗表明,消融區會有炎癥反應和小血管受影響,損傷血管內皮細胞,導致部分血管出現狹窄及組織纖維化[17]。

  IRE 直接消融坐骨神經可導致軸索腫脹、破碎和遠端軸索變性,造成肌肉弛緩性癱瘓,但神經內膜和束膜結構得以保存,坐骨神經連續性存在,髓鞘結構可以重建,神經纖維再生,功能也能恢復。李偉通過對鼠的坐骨神經行 IRE 消融,消融后所有小鼠都存活,但出現弛緩性癱瘓,7 ~ 10 周后功能恢復正常。因此腫瘤包繞神經不是 IRE 消融的禁忌證,但應進行消融后神經功能的恢復與鍛煉。Luo 等[18]通過對新西蘭白兔坐骨神經行 IRE 消融,結果也證明消融后導致神經損傷,但其結構和功能短時間內會恢復正常。

  2013 年 Wimmer 等[19]利用 IRE 消融 6 頭豬胰腺,術后小豬均存活至指定時間,病理學檢查可見消融區域無血管異常,消融后 1 d 出現壞死、水腫,消融后14 d可見局部纖維化,所有豬未出現淀粉酶和脂肪酶明顯升高情況。動物前列腺的實驗研究最早在 2007年進行,Onik 等[12]借助獵犬首次開展了 IRE 消融前列腺的研究,結果消融后 6 條犬全部存活,病理檢查可見消融區尿道結構完整,其內神經、血管腔保持正常。

  動物的腎消融研究早在 2011 年就報道過,Deodhar等[20]對豬的腎消融,整個消融區未見溫度相關性損傷,對腎皮質可造成完全壞死而對周圍正常細胞影響較小。綜上所有動物實驗研究表明,IRE 在全身各部實體腫瘤中安全有效,且具有廣泛的應用前景。

  3、臨床應用

  IRE 首次應用于臨床治療前列腺癌,隨后也在肝、胰腺、腎等部位的腫瘤治療中得到廣泛臨床應用,這里主要介紹 IRE 在肝、胰腺實體腫瘤中的應用。

  肝癌是我國死亡率第二的惡性腫瘤,僅次于肺癌( 城市) 或胃癌( 農村) ,如不治療,其五年生存率不足1% ,一般肝癌患者發現時已是晚期,僅有20% ~ 30%的患者有手術切除指征,而化療對其生存率無明顯提高。臨床上已證實 IRE 消融肝惡性腫瘤安全有效,可保留毗鄰的組織,無血管損傷,也不損傷膽管。2013年 Silk 等[21]通過對腫瘤距離肝內膽管小于 1 cm 的11 例肝腫瘤患者行 IRE 治療,評估膽管相關的并發癥,比較 IRE 前后的上腹部 CT 影像,監測手術前后的血清膽紅素和堿性磷酸酶,發現這 2 個指標術后有短暫的升高,而后恢復正常,行 IRE 治療的11 例患者的22 個病灶,僅 1 例需要膽管支架,其余均未發現膽管損傷。IRE 消融肝惡性腫瘤的主要并發癥有肝膿腫、心肌梗死、氣胸、心律失常和血胸等,消融中出現的并發癥都可控和可預測。Niessen 等[3]回顧性分析71 例既不可切除又不能熱消融的肝癌患者行 IRE 治療后的生存時間,其總體中位生存時間是 26. 3 個月,無治療相關死亡。Cannon 等一項針對 44 例肝腫瘤患者行IRE 消融的前瞻性多中心研究也證實了 IRE 消融肝腫瘤安全、有效,無治療相關的死亡,出現的并發癥主要為神經性膀胱、腹痛、側腹痛,且均在 1 個月內得到了有效控制。

  胰腺癌生長時多包繞血管、神經以及胰管等重要組織,由于其生長速度快,起病隱匿,一般發現時已是晚期,80%的患者都已失去了手術機會,尤其是胰頭部,其解剖位置較深,毗鄰腸系膜上動脈、十二指腸、膽總管及腹腔干等重要結構,且周圍神經組織豐富,利用射頻、微波及冷凍等消融技術會導致相關血管組織損傷,易造成出血、胰漏等嚴重并發癥[22-25],且由于熱沉效應致消融不徹底,腫瘤易復發,胰腺癌放化療效果很差,因此 IRE 消融已在胰腺癌消融方面有很大的優勢,目前國內外廣泛應用 IRE 治療局部晚期胰腺腫瘤( local advanced pancreatic carcinoma,LAPC) 。Martin等[26]通過對54 例晚期胰腺癌患者行 IRE 消融,對比常規放化療,IRE 消融能夠有效提高患者生存率。張肖等[27]對 5 例中晚期胰腺癌患者行 IRE 消融,取得了較好療效。Martin 等[28]對 200 例 LAPC 研究發現,IRE 聯合放化療可提高患者的生存率,中位生存期高達24. 9 個月。劉少朋等[29]對18 例 LAPC 行 IRE 消融,術后 CA19-9 水平逐漸降低,疾病控制率為83%,患者術后生活質量評分及疼痛評分較術前明顯改善。IRE 消融胰腺癌的并發癥主要有低血壓、高血壓、短暫性室性心律失常、急性胰腺炎、胃排空障礙、深靜脈血栓、上消化道出血等,最終都得以控制[1,25]。

  4、與其他消融方法比較

  IRE 是一種非熱消融方法,只需要很少的能量輸入就可導致細胞死亡,IRE 消融用時更短、更高效,相比其他物理消融,IRE 可以有效保留周圍組織結構,不損傷血管、膽管、輸尿管等組織結構,且不受熱沉效應影響,消融更徹底,消融邊界更清晰,由于 IRE 是誘導細胞凋亡,在 1 個月內就會出現很明顯的病灶縮小,同時會激活人體內免疫系統,有助于機體對腫瘤的控制,因此,IRE 在治療腫瘤方面有得天獨厚的優勢。

  除了 IRE,腫瘤消融技術還有射頻、微波和冷凍消融等,每一種技術都能在局部麻醉下進行,適應證廣,在臨床應用中有各自的優勢和劣勢[30-32]。射頻消融是一種常用的腫瘤熱消融技術,利用高頻電流( 大于 10 kHz) 使活體中組織離子隨電流變化的方向振動,從而使電極周圍的組織相互摩擦產生熱量,導致組織凝固性壞死,消融時針尖局部溫度可達 60 ~80 ℃ ,一般消融范圍以 3 cm 內為最佳。微波消融也是一種熱消融技術,它在微波能量光譜中利用電磁波對組織產生熱效應,產生的熱能強于射頻消融,消融時針尖周圍溫度可高達120 ℃,因此消融范圍更廣,可達7 ~ 8 cm。射頻消融和微波消融都是被廣泛使用的消融技術,但是因血流因素會出現熱沉效應,使得消融血管附近的腫瘤時熱量很難控制。而冷凍消融則是利用氣體節流效應,即高壓氣體流經小孔后,在膨脹空間內產生急劇膨脹,吸收周圍的熱量,使其周圍溫度發生顯著降低,通過冷凍及復溫對腫瘤組織、細胞進行物理性殺滅。當腫瘤靠近大血管時,循環血會升高冷凍探針周圍溫度從而降低治療效果,并且冷凍消融可引起消融邊緣區的鄰近結構組織損傷,導致消融不徹底,甚至無法實施冷凍消融。以射頻消融為代表的溫度消融會導致消融區的壞死和纖維化,病灶縮小所需時間更長。

  IRE 由于自身特性,其適應證有限。因 IRE 發射高壓電脈沖會導致心律失常和肌肉震顫,所以 IRE 消融時需要心電監護和全身麻醉氣管插管,患者有心律失;蚪谟行墓5惹闆r則成為絕對禁忌。體內金屬異物如安裝的心臟起搏器或膽道支架等的存在也是 IRE 消融的絕對禁忌證,消融區金屬支架的存在會導致消融區電場重新分布,使消融區出現異常高溫導致出血甚至死亡。

  Mnsson 等[33]報道了 1 例 IRE 消融時因膽道支架導致死亡的嚴重并發癥。IRE 消融范圍有限,治療范圍一般為5 cm 內的腫瘤,且以3 cm 左右消融效果最佳[34]。

  5、應用前景與展望

  目前,微創消融作為一種腫瘤局部治療的方法,在臨床中應用越來越廣泛,但對于毗鄰大血管、膽管、輸尿管等重要組織結構的腫瘤,常規的溫度消融則是禁區,消融風險大,且由于熱沉效應導致消融不完全,療效欠佳,腫瘤易復發。而 IRE 因不損傷血管、膽管、輸尿管等組織結構,不受熱沉效應影響的特點,在復雜部位腫瘤消融的應用前景很廣泛。然而,由于 IRE 消融機制并未完全研究透徹,臨床中也存在一些問題。盡管 IRE 被認為是非熱消融,但在很多研究中觀察到了熱效應,如消融區的氣泡、消融針周邊溫度升高,病理切片染色中觀察到細胞凋亡和壞死并存等現象,表明IRE 消融存在著少量的熱效應[35],而消融時出現的熱效應會產生和射頻、微波類似的熱損傷。這些熱效應與消融參數關系尚未完全明確,消融電壓、電極針長度、電極間距、脈沖數、脈沖長度、單個脈沖時長等消融參數如何設置使得消融效果最優化是今后研究的方向。在當前術前計劃中,未考慮到不同組織異質性,導致同樣參數條件下不同組織的消融范圍不一樣,如何根據不同組織和個體制定個性化術前計劃方案也是待解決的問題。另外,手術需要在全麻下使用肌松劑并在心電監護中進行,消融時的心率失常、肌肉收縮等問題導致其臨床應用受限。研究表明,提高脈沖重復頻率可緩解肌肉收縮,使用高頻復合脈沖會大大降低術中肌肉收縮程度[36],F已有復合脈沖在動物實驗中得到了初步驗證,我國重慶大學自主研發的復合脈沖治療儀已申請國家專利,正在積極進行臨床前期研究,這種復合脈沖通過交替產生正負電脈沖同時提高脈沖重復頻率,能夠有效地緩解治療過程中的肌肉收縮問題,并且有望實現各向異性組織內部的電場均勻分布,屆時,這種復合脈沖消融也能在局麻下進行,將會大大增加消融適應證[37]。在以后的研究中,針對如何擴大適應證、減少并發癥、提高消融有效性等方面將會是未來很長一段時間內的研究重點。

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